忍耐強い

Scientific Reports volume 12、記事番号: 10172 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

患者の医療画像を物理 3D モデル (ファントムモデル) として視覚化することは、教育から前臨床準備、臨床研究に至るまで、医療分野で多くの役割を果たします。しかし、現在のファントムモデルは一般に汎用的で、高価で、製造に時間がかかります。したがって、医療画像から患者固有のファントムモデルまでのコストと時間効率の高いパイプラインが必要です。この研究では、既製の水溶性樹脂と低コストのデスクトップ 3D プリンターを使用して、複雑な 3D 犠牲モールドを作成する方法を紹介します。これにより、コンピュータ断層撮影血管造影画像 (CTA) から、透明なシリコーンゴム (ポリジメチルシロキサン、PDMS) で脳動脈樹の一部を実物大のファントムモデル ($10\times 6\times 4$ cm) として再作成することができます。このモデルを磁気共鳴画像法 (MRI) で分析し、患者データと比較しました。結果は、動脈の良好な一致と滑らかな表面を示しています。また、1 mm のチャネルと鋭いコーナーを再現する能力に注目してこの方法を評価します。丸い形状はよく再現されていますが、鋭い特徴はいくらか発散していることがわかりました。私たちの方法では、患者固有のファントムモデルを総労働時間 2 時間未満で、低い製造コストで製造できます。

医療画像から再作成されたファントムモデルには、個別化医療の分野で多くの潜在的な役割があります。患者の内部構造を実物大の 3D モデルとして再現することは、いくつかの理由から有益です。まず、ファントムモデルは、医療専門家が外科的介入の前に使用したり、教育訓練のために使用したりできます 1、2、3、4。第二に、流れの特性を測定できる現実的なファントムモデルは、疾患の診断に役立ち、研究者に数値流体力学 (CFD) シミュレーションを評価する手法を提供する可能性があります 5,6。ファントムフローモデルとして再作成すると有益な、微細な構造を備えた複雑なジオメトリの一例は、脳動脈です。患者固有のモデルとして脳動脈樹を再作成することは、血管の異常な狭窄 (狭窄) による血圧への影響を視覚化して調査し、現在の臨床評価方法を検証するのに役立つ可能性があります 7。しかし、医療で使用されている現在のファントムモデルは一般的に汎用的で、高価で、製造に時間がかかります8。これらの制限を克服し、患者固有のモデルを製造するには、医療画像処理から 3D ファントムモデルまでのコスト効率と時間効率の高いパイプラインが必要です。

医療画像処理はここ数十年で急速に発展し、日常的な臨床測定から容易に入手できる動脈血管造影図 (血管の画像化) の解像度が向上しました。ただし、日常的な手順の一部としてこれらの血管造影図をファントムモデルに変換するには、効率的な製造方法が必要になります。 3D プリンター技術の最近の発展により、3D モデルを作成する新しい方法が提供されています。その結果、ファントムモデルを社内で迅速かつ低コストで製造できるようになりました。ほとんどの 3D プリンティング技術は、押出ベース (FDM など)、ステレオリソグラフィー (SLA など)、またはインクジェットプリンター (ポリジェットなど) のいずれかです9、10。 SLA プリンタは、高解像度、優れた表面仕上げ、低コストの組み合わせにより、一般的に好まれています。これらはすべて重要ですが、ファントムモデルは生体内条件に類似できる必要があるため、その材質も考慮する必要があります。ポリジメチルシロキサン (PDMS) と呼ばれるシリコーンゴムは、透明、不活性、無毒で 11,12、調整可能な弾性を備えているため、ファントムモデルでよく使用されます 13,14。これは、生物学的研究を実施したり、準拠した (柔軟な) 要素を組み込んだりするために使用される流れモデルに最適です。ただし、PDMS は直接 3D プリントに適した材料ではありません。これは、試行すると光学的透明度が低下するためです15。したがって、高い光学的透明性と高解像度を可能にするために、SLA プリンターを使用して動脈の型を作製し、PDMS に鋳造する方法を提案します。

モールドベースのアプローチでは、3D プリントされた足場 (モールド) が流体が存在するスペースを占有するため、ファントムモデルを使用する前に除去する必要があります。これを行うには、主に 2 つの方法があります。ピールアウェイ法と犠牲モールド法です。ピールアウェイ法では、2D 構造または積層 2D 構造 16、17、18、および一部の限定されたケースの簡素化された 3D ジオメトリ 19 が可能になります。さらに、犠牲モールド法では完全な 3D 構造が可能ですが、印刷技術と足場を溶解する可能性によってのみ制限されます。どちらの方法も、溶解に適した印刷材料が入手できるため、FDM プリンターで製造された金型でうまく使用されています 20、21、22。ただし、FDM プリンタで生成できる複雑な 3D 構造には限界があり、流れシミュレーションの検証に必要な滑らかな表面仕上げを実現することは困難です。したがって、SLA プリンタの方がより良い選択肢ですが、SLA プリンタで使用される 3D 樹脂は硬化後の溶解が難しいことで知られており、これまでは剥離方法のみが残されていました 23,24。市販のフォトポリマー樹脂の最近の開発により、SLA プリンター用の水溶性樹脂 (IM-HT-WS、3Dresyns) が誕生しました。

この研究では、犠牲モールド法を使用して、水溶性樹脂を使用してPDMSで患者固有のファントムモデルを作製する方法を提案します。これにより、これまで SLA プリンタでは不可能だった、柔軟で透明なチャネルネットワークを 3D で作成できるようになります。これにより、FDM プリンタ 25 で可能なものよりも複雑な形状と優れた表面特性を備えたフローモデルへの道が開かれますが、インクジェットプリンタ 26、27 よりもはるかに低コストです。私たちの方法は、より高度な分析のためのこれらのモデルの開発に使用でき、費用対効果が高くシンプルな製造プロセスが医療用途に適しています。したがって、我々は、PDMS で実物大のファントムモデルとして患者固有の脳動脈樹の一部を再現する能力をテストします。磁気共鳴画像法 (MRI) を使用して、ファントムモデルと元の患者データを比較します。最後に、より単純なテストチャネルを作成して、提案された方法の精度と精度を評価します。

患者の脳動脈を実物大のファントムモデルとして再作成するために、虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作を伴う症候性頸動脈狭窄患者を対象に実施された研究研究に含まれる患者からのコンピュータ断層撮影血管造影 (CTA) データを使用しました28。 CTA画像から、いわゆる意志の輪の一部である脳循環の一次側副経路をセグメント化しました（「方法」セクションを参照）。図1aに、内頚動脈、前大脳動脈、中大脳動脈と人間の脳におけるそれらの位置の概略図を示します(左)。ここでは後方循環は考慮されていません。また、人間の脳の 4D フロー MRI 血管造影図の最大強度投影も示します (右)。ウィルズの円は黄色のボックス (破線) で示されています。続いて、図 1b ～ d に、患者モデルからファントムモデルまでの各段階を示します。このプロセスは、(b) モデルの準備と印刷、(c) モデルの成形と PDMS への溶解、(d) 得られた流路の MRI による評価で構成されます。

脳動脈網の前部を実物大のファントムフローモデルとしてPDMSで再現しました。このプロセスは、(a) CTA スキャン技術を使用して患者のウィリス輪の 3D モデルを作成する、(b) 水溶性樹脂を使用して犠牲型をスライスして 3D プリントする、(c) 溶解する前に足場の周囲に PDMS をキャスティングする、で構成されます。 (d) MRI を使用して流路を評価する。パネル (a) では、内頸動脈、前大脳動脈、中大脳動脈と人間の脳におけるそれらの位置 (左) を示し、患者の 4D フロー MRI 血管造影図からの最大強度投影 (右) も示しています。どちらも軸方向のビューです。パネル (b) は、スライス (左上) と印刷 (右下) が完了した後の動脈網と一時的な支持構造の重ね合わせ画像を示しています。パネル (c) では、完成した PDMS モデルが血液のような物質 (水と食用色素) で満たされ、チャネルの端がテープで覆われているのがわかります。気泡のような錯覚が見られることがありますが、これは極端な角度での全反射によって引き起こされます。最後に、パネル (d) は、3D でマッピングされ、元のモデルと比較される前の、ファントムモデルの MRI スキャン (冠状面ビュー) を示しています。この場合、実際には小さな気泡がいくつか存在しており、これらは MRI データのチャネル制限に似ています。

SLA プリンタの動作原理は、感光性ポリマー樹脂が満たされた透明なバットの内側にパーツを層ごとに構築することです。各露光が完了すると、ビルドプラットフォームがわずかに上昇し、未硬化の樹脂が次の層を充填できるようになります。このプロセスは部品が完成するまで繰り返されます。印刷する前に、モデルを薄い層に分割するコンピュータープログラム (Photon Workshop V2.1.24.RC7、Shenzhen Anycubic Technology Co. Ltd) を使用して、3D 患者 (CTA) モデルを SLA プリンター用のマシンコードに変換します。スライシングと呼ばれる工程。露光パターン（マスク）は、露光時間やその他の設定とともに各レイヤーに対して生成されます（図S3を参照）。 CTA モデルを印刷するには、$\$200$ 未満のデスクトップ SLA プリンタ (Photon S、Shenzhen Anycubic Technology Co. Ltd) を使用しました。液晶ディスプレイ (LCD) をマスクとして使用し、紫外 (UV) 光 (405 nm) が透過します。したがって、この技術はマスクステレオリソグラフィー (MSLA) またはデジタルライトプロセッシング (DLP) とも呼ばれます。さらに、当社のプリンタは反転型であり、部品を逆さまに組み立てることを意味します。 3D プリント部品の最小フィーチャサイズと品質は、プリンタと樹脂の両方によって定義されます。プリンターの解像度は、LCD 要素のピクセルサイズとビルドプレートアセンブリの最小レイヤー高さによって決まり、 $47\,\upmu {\text {m}}\;x\;47\ として指定されます) ,\upmu {\text {m}}$ と $25\,\upmu {\text {m}}$ です。当社が使用する感光性ポリマー樹脂は、高温耐性など成形加工に適した特性を備えた新開発の水溶性樹脂（IM-HT-WS、3Dresyns）です（表S1参照）。樹脂の配合はメーカーによって当社のプリンター用にカスタマイズされていますが、添加剤を使用することで樹脂をさらに最適化することが可能です。このプリンターは 3D モデルとそのサポート構造を印刷するときに $4.4\,ml$ の樹脂を使用し、コストは $\$2$ 未満です。

複雑な形状を印刷するには、印刷技術に関係なく、多くの場合サポート構造が必要です。これは、印刷中のたわみを最小限に抑えるために、スライスプロセス中に追加されます。ただし、ビルドプレート上でパーツを正しい向きに配置することで、必要なサポートの量を減らすことができます。これは、層間の露出領域のサイズを平均化しながら、大きなオーバーハングを回避するために行う必要があります (領域が大きいと、下にある構造に大きな応力がかかります)。さらに、パーツをビルドプレートからわずかに持ち上げることで、印刷完了時にパーツを簡単に取り外すことができます。 SLA プリンタでは、サポート構造は完成部品と同じ材料で作られているため、PDMS モデルを成形する前に手動で除去する必要があります。動脈ネットワークの支持構造は、図 1b に、部品 (暗赤色) に接触する鋭い先端を備えた小さな柱として示されています。新しい樹脂タイプに合わせてプリンターをセットアップする場合、最適化する最も重要なパラメーターは露光時間です。これは、プリンタと樹脂の両方、および印刷されるジオメトリのタイプによって異なります。長時間露光すると穴や溝が詰まる傾向があり、短時間露光だと薄い柱や壁が不安定になって変形してしまいます。カバースリップ法を使用すると、適切な開始点を迅速に推定できます (「方法」セクションを参照)。私たちの場合、レイヤーの高さ $50\,\upmu {\text {m}}$ で 18 秒の長時間露光で最良の結果が得られました。ビルドプレートとの良好な接着を保証するために、通常、最初の 2 つのレイヤーは過剰に露光され (つばが追加される場合もあります)、最初の 2 つのレイヤーをそれぞれ 45 秒間露光します。

印刷プロセスが完了したら ($\sim 5$ h)、パーツを洗浄して硬化する必要があります。これを行う前に、フラッシュサイドペンチを使用して支柱を取り外します。特殊な溶剤 (Cleaning Fluid WS1、3Dresyns) を使用して、表面の未硬化樹脂を洗い流します。これにより、印刷アーチファクトも除去されますが、表面が過度に溶解しないように、迅速に ($<1$ 分) 行う必要があります。このため、洗浄プロセスをスピードアップするために柔らかいブラシを使用します。その後、パーツをアセトンですすぎ、2 番目の液体 (Cleaning Fluid WS2 Bio、3Dresyns) に浸します。部品をまだ水に浸したまま、UV LED ライト (15 W @ $400\pm 10$ nm FWHM) の下に約 3 分間置きます。 $15\,min$ を数回回転させて露出を均一にします。パーツをファントムモデルを成形するための足場として使用する前に、圧縮空気で乾燥させ、オーブン (60$^{\circ }$C) で一晩保管します。

3D プリントされた犠牲足場は、後でファントムモデルのチャネルとなる金型の内部部分のみですが、外側のコンテナも必要です。このため、硬化した PDMS を取り外すときに分解して再利用できるように設計された、オープントップボックス ($L105\times W60\times H40$ mm、内寸) を作成しました。ボックスはプレキシガラス (T10 mm) で作られており、モデルの外側に良好な表面仕上げが施されています。 3D プリントされた足場は箱に入れられ、成形の準備が整います。 PDMS (SYLGARD 184、Dow Corning) は 2 つのパートに分かれており、エラストマーベース (パート A) と硬化剤 (パート B) を重量比 10:1 で混合します。混合中に混入した空気を除去するために、PDMS は箱に注ぐ前に真空デシケーターを使用して脱気されます ($\sim 10$ 分)。箱を満たすには約 250 g の PDMS が必要です。次に、PDMS をもう一度脱気し ($\sim 5$ 分)、オーブンに入れます (80 $^{\circ }$C で 2 時間)、硬化プロセスを加速します。混合比、硬化時間、および硬化温度は、硬化した PDMS の弾性率 (ヤング率) に影響を与えることが知られている変数です。私たちのスキームでは、圧縮ゲージ法を使用して、硬化した PDMS の値 $2.31[3]\,MPa$ ($95\%$ CI) を測定しました (「方法」セクションを参照)。次に、ファントムモデルを箱から取り出し、水が内部の犠牲足場に到達できるように、すべての流路端に穴 ($\varnothing 1\,mm$) を開けます。水溶性樹脂をより早く除去するために、超音波洗浄器 (Sonorex RK 31、BANDELIN electric) と脱イオン水を使用します。 $3\,h$ 以内では水路はきれいですが、安全のため、水を交換して一晩放置します。 PDMS はわずかに水を透過するため、最後にモデルをオーブン (60 $^{\circ }$C) で乾燥させ、乾燥剤とともに保管します。

動脈ネットワークを印刷し、PDMS で成形し、足場を溶解することにより、本格的な患者固有のファントムモデルを作成しました。将来の実験に使用できるように、非破壊的な方法を使用してモデルを分析しました。まず、ファントムモデルの内部容積を測定し、CTA モデルと比較しました。これは、図1cに見られるように、チャネルの端をテープで密閉し、高精度の注射器を使用して水（および食用色素）で満たすことによって行われました。 1.40 ml の容量が測定され、CTA モデルの 1.61 ml と比較されました。次に、水で満たされたファントムモデルを使用して、MRI スキャナー (Discovery MR750 3.0T、GE Healthcare) を使用して、解像度 $390\,\upmu {\text平面内では {m}}\;x\;390\,\upmu {\text {m}}$、高さでは $200\,\upmu {\text {m}}$ です。最初の体積測定は、スタックされた MRI 画像を 3D モデルに変換するときに適切なしきい値を選択するのに役立ちました (つまり、総体積が 1.40 ml になるように選択されました)。図 2a では、モデルを 8 つの動脈セグメントに分割し、CTA とファントムモデルの間のチャネルプロファイルを比較しました。これは、各セグメントに沿って均一に配置された最適な円の半径分布を調べることによって行われました。ファントムモデルでは、ほとんどのセグメントで平均半径の減少が示され、モデル全体の平均誤差は $-9.8\%$ でした。ただし、MRI測定中に、外れ値の一部（A2LおよびM1Lなど）がチャネル内に閉じ込められた小さな気泡によって引き起こされ、誤った制限として記録されたことに気づきました（図1c、dを参照）。図2bでは、元のCTAモデルからの偏差（ハウスドルフ距離）を分析することにより、CTAモデル（灰色）とファントムモデル（色付き）を比較しています。一部のチャネルは製造プロセス中にわずかに下向きに曲がっていますが、これはチャネルの流れ特性に影響を与えるものではありません。

動脈ネットワークを PDMS でファントムモデルとして再作成する前と後の動脈ネットワークを比較します。パネル (a) では、患者 (CTA) モデルとファントムモデルの MRI スキャンの両方の動脈網に沿った最適円半径の分布を示します。これは、各チャネルセグメントに沿った任意の位置 (均一な間隔) で計算され、サンプルサイズは各グループの上に示されます。平均半径の変化は各セグメントのパーセンテージで表示され、これは CTA モデルと比較して計算されます。パネル (b) では、患者モデル (灰色) がファントムモデル (色付き) と重ねられ、チャネル偏差 (ハウスドルフ距離) の測定値がカラースケールで表示されます。 A 前大脳動脈、M 中大脳動脈、ICA 内頚動脈 (L 左、R 右)。

私たちの方法の再現性をより良くテストするために、いくつかの単純な直線チャネルも作成しました。このために、半径 $1\,mm$ の円形断面を持つ 25 個の柱を印刷しました。これらのピラーはビルドプレートに対して垂直に印刷され、PDMS で成形され、溶解されました。動脈モデルとは対照的に、ここでは支持構造は必要なく、外側容器としてプラスチック製シャーレ ($\varnothing 35\times H10$ mm、内寸) を使用しました。次に、チャネルを薄いスライスに切断し、空間的に校正された顕微鏡 (MICROPHOT-FX、Nikon Corporation) を使用して $1.5\,\upmu {\text {m}}\;x\;1.5$ の解像度で画像化しました。 ,\upmu {\text {m}}\)。社内で開発した画像解析プログラム (MATLAB R2021a、The MathWorks Inc.) を使用して、断面の等価半径とその円形度を推定しました。図 3a は、チャネル半径の分布と、平均等価半径 $0.997\pm 0.061$ mm ($95\%$ CI) を示しています。これは設計半径に非常に近いですが、ある程度の顕著な広がりがあります。図 3b はチャネルの円形度の推定値を示しています。これらはほとんどのチャネルで 1 に近く、ほぼ完全な円形でチャネルの内面が滑らかであることを示しています。図 3c では、イメージング時の 25 個の断面すべてのモンタージュを示し、図 3d では、分析時 (フィルタリング後) の形状を示します。また、正方形の断面を持つ同様のチャネルを印刷して、プリンターがこれらをどの程度再現できるかを調査しました。ここでは、鋭い角の丸みの効果が観察されました（図S2を参照）。ただし、動脈網やその他の生物学的構造では鋭い特徴がまれであるため、これは私たちの主な目的に影響を与えるべきではありません。

顕微鏡を使用して設計半径 $1\,mm$ の円形テストチャネルを検査し、MATLAB [R2021a、The MathWorks Inc.] でサイズと形状を分析します。これは、3D プリンティング、25 個の個別のチャネルの成形と溶解、それぞれの断面の切断、写真撮影によって行われました。パネル (a) は等価半径の分布を示しており、これはチャネルの断面と同じ面積を持つ円の半径として計算されます。パネル (b) では、チャネルの循環性の推定値を示します。 $(4\pi \,Area) / Perimeter^2$ として計算され、完全な円盤の 1 に近づきます。パネル (c) と (d) では、画像フィルタリングの前と後のすべての断面のモンタージュがそれぞれ表示されます。

提示された方法では、さまざまな組成のシリコーンゴムでファントムモデルを作成できるため、弾性、屈折率、透明度などの材料特性を調整できます。 PDMS モデルの光学的明瞭さにより、解剖学的構造の視覚化が可能になります。また、粒子画像流速測定など、屈折率の一致を必要とするフローイメージング技術も可能になります29。これをシリンジ/蠕動ポンプおよび統合圧力センサーと組み合わせると、患者固有の動脈の in vitro 実験のための完全なセットアップが作成され、CFD シミュレーションの検証に使用できます 28。この場合、臨床現場で観察可能な範囲を超えて流動条件を高度化することもでき、狭窄の程度の増加による灌流圧への影響をシミュレートし、ストレスポイントを見つけるのに役立ちます 30。この研究では、ファントムモデルの分析に MRI と顕微鏡を使用しましたが、これらの材料はパルス光熱放射測定、超音波などにも対応しています 31,32。

これらのシリコーンゴムの柔軟な性質は図4に示されており、これにより、生体内での流体と壁の相互作用をより適切に模倣するファントムフローモデルを構築したり、準拠メカニズムを使用してチャネルの形状とサイズを制御したりすることができます。弾性壁により、パルス波の伝播 33 を実験的に決定し、観測値と比較できる現実的なモデルも可能になります。脈波伝播は、脳卒中や心臓発作の背後にある主要なメカニズムであるアテローム性動脈硬化症 34,35 の文脈で興味深いものです 36。アテローム性動脈硬化は動脈壁の硬化を引き起こし、脈波が毛細血管に向かって伝わるにつれて動脈脈拍の振幅が増加し、減衰が減少します37。アテローム性動脈硬化のプロセスにより、重要な下流の血管が破裂して閉塞する可能性がある動脈壁プラークが蓄積するリスクがさらに高まります。このような脈波伝播の測定は、血管の硬さを間接的に推定するために頻繁に使用されます 33 が、信頼できる基準がないため、測定精度を確立できないなどの課題がこのような方法に課されています。もう 1 つの用途は血管手術であり、手術中に頸動脈を遮断する必要がある場合があります 30。迅速かつ簡単に製造できるファントムモデルは、頸動脈閉鎖時に灌流低下のリスクがある患者を特定するための手術計画におけるベンチテストの機会を提供します。

さらに、柔軟なファントムモデルは、最近発見されたグリンファティックシステムの調査にも役立つ可能性があります。これは、脳実質を通して脳脊髄液を送り出すことによって、脳から代謝老廃物を除去するシステムです38。グリンパ系の機能不全は、アルツハイマー病などの変性疾患を引き起こす可能性があり、その流れは拍動性の動脈壁の動きによって引き起こされると提案されています 39。私たちの方法では、動脈の周囲に動脈周囲コンパートメントを追加し、グリンパ系における動脈壁の動きの重要性を調査することで、この主張をテストすることができます。

PDMS は実際の血管を模倣できる柔軟な特性を備えているため、ファントムモデルに使用されます。パネル (a) と (b) では、それぞれ親指で表面を押す前と押している間のモデルへの影響を示しています。チャネルは血液のような物質 (水と食用色素) で満たされており、外力によってチャネルのサイズが大幅に縮小します (矢印で示す)。これらの準拠ファントムモデルの可能なアプリケーション (たとえば、血管内の流れ制限のシミュレーションなど) を示します。

実物大のファントムモデルあたりの消費コストは $\$70$ 程度で、主に PDMS (SYLGARD 184、Dow Corning) のコストで構成されます。コストを削減するために、同じ CTA モデルをより安価なシリコーンゴム (T-30、PS コンポジット) で成形してみました。これにより、全体のコストはモデルあたりわずか $\$14$ に削減されましたが、光学的な透明度は低下しました (図 S4 を参照)。完全を期すために、このファントムモデルの体積も 1.63 ml まで測定しました。これは、CTA モデルの体積にかなり近い値です。この改善は、足場の印刷および洗浄プロセスをより適切に調整したことに貢献します。さらに、患者からファントムモデルが完成するまでの合計時間は約 2 日です。幸いなことに、時間のかかるすべてのステップは監視なしで実行できるため、CTA データのイメージングとセグメンテーションを除いて、ファントムモデルの作成にかかる総労働時間は 2 時間未満になります。

この取り組みでは、医療画像処理 (CTA) から本格的な 3D ファントムモデルまで、コストと時間効率の高いパイプラインを開発しました。このために、$\$200$ 未満のコストのシンプルな SLA 3D プリンターを使用して、脳動脈の水溶性足場を印刷しました。足場を柔軟なシリコーンゴム (PDMS) で成形し、水に溶解しました (図 1 を参照)。次に、ファントムモデルの流路と CTA モデルの動脈を比較したところ (図 2 を参照)、両者の間に良好な一致が見られました。ファントムモデルでは、総体積が $13\%$ 減少していることがわかり、動脈に沿った断面を見ると、より狭いチャネルの半径が減少していることがわかりました。逆に、より安価なシリコン (T-30) を使用した試験では、CTA モデルよりも体積 $1\%$ が大きいファントムモデルが生成されました。

プロセスの精度と精度をさらに評価するために、半径 $1\,mm$ の円形のテストチャネルも作成しました (図 3 を参照)。それらはすべて、内壁の高い真円性と滑らかさを示しており、これは流れモデルにとって重要です。ここでは、ファントムモデルと同様に、チャネル半径 $\pm 6\%$ ($95\%$ CI) の広がりにも注目しました。繰り返しになりますが、この不一致の原因は印刷/洗浄プロセスにあると考えており、プリンター (UV 光源) と選択した印刷深さに合わせて樹脂の光学濃度を微調整するための添加剤の使用を提案します。これは、迷光を最小限に抑え、特に小さな形状の精度を高めるのに役立ちます。この取り組みを開始して以来、水溶性 3D レジンの新しいバリエーションも導入されました。これにより、より高性能な 3D プリンタと組み合わせることで、近い将来、より精度と再現性の高いファントムモデルが実現できると考えています。

結論として、新しく開発された 3D プリンター用の水溶性樹脂は、柔軟で透明なシリコーンゴムで患者固有のファントムモデルを迅速かつ簡単に製造する方法を提供しました。これらは、さまざまな用途に適した特性を備えています。たとえば、医学教育の場合、安価なファントムモデルを迅速に作成できることは、理論的教育 (視覚化) と実践 (リハーサル) トレーニングの両方において重要な前進となります。また、これらのファントムモデルは、MRI/CT イメージングやドップラー超音波測定のトレーニングにも使用できます。最後に、ファントムモデルは、臨床神経科学や個別化医療における動的流れシミュレーションに役立ちます。

ここでは、3D プリンターと水溶性樹脂を使用して PDMS で流れモデルを作成するためのステップバイステップのガイドをまとめます。

1. モデリング - ファントムモデルの内部形状を含む 3D モデルを準備します。

2. スライス - 適切な設定でパーツをスライスし、サポート構造を生成します。

3. 印刷 - SLA プリンタを準備し、IM-HT-WS 水溶性樹脂を使用してパーツを印刷します。

4. 取り外し - パーツをビルドプレートから分離し、サポート構造を取り外します (必要に応じてサイドカッターを使用します)。

5. 洗浄 - 洗浄液 WS1 と柔らかいブラシを使用して未硬化の樹脂を洗い流し ($<1$ 分)、続いてアセトンですすぎます。

6. 硬化 - パーツを UV 光に約 3 秒間さらします。 $15\,min$ ($400\,nm$ で) 洗浄液 WS2 に浸漬した状態。

7. 乾燥 - 圧縮空気で部品を乾燥させ、オーブンの中に一晩放置します ($60^{\circ }C$)。

8. 混合 - 主剤と硬化剤を重量比 10:1 で混合します。

9. 脱気 - 真空デシケーターを使用して PDMS から気泡を除去します。

10. 成形 - 部品を適切な容器に置き、PDMS 混合物を注ぎます (必要に応じてステップ 9 をやり直します)。

11. 硬化 - コンテナをオーブンに入れます ($2\,h$ @ $80^{\circ }C$) PDMS を硬化させます。

12. 準備 - ファントムモデルをコンテナから取り出し、各チャネルの端に穴を開けます。

13. 超音波処理 - 超音波洗浄機を使用して内部構造を脱イオン水に溶解します。

14. 保管 - ファントムモデルをオーブン ($60^{\circ }C$) で乾燥させ、湿気を取り除くために乾燥剤とともに保管します。

患者固有の形状は、大規模な研究に参加した患者からの臨床 CTA 研究から得られました 28。ウメオ大学の倫理審査委員会とスウェーデン倫理審査機関 (Dnr: 2011-440-31M; Dnr: 2019-05909) がこの研究を承認しました。ヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施されました。研究に関する口頭および書面による情報が参加者に与えられ、参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。セグメンテーションは、Synopsys の Simpleware$^{TM}$ ソフトウェア (ScanIP P-2019.09、Synopsys, Inc.、マウンテンビュー、米国) と Simpleware FE モジュールで生成されたエクスポートされた CAD を使用して実行されました。元の画像データの軸横断面の解像度は $510\,\times \,500\,\upmu$m、スライス厚は $400\,\upmu$m でした。画像データは元々頭蓋全体をカバーしていましたが、セグメンテーションが対象の脳動脈のみを含むように切り取られる前のものでした。その後、画像ボリュームは線形補間でリサンプリングされ、$300\,\upmu$m の等方性解像度が得られました。セグメンテーションの前に、エッジを保存するバイラテラルフィルターを使用して、周囲の組織からのバックグラウンドノイズを低減しました。以前の研究で動機付けられたように、ウィリス輪の前部のみを分析しました28。脳動脈樹の大まかなセグメンテーションが閾値フィルターによって抽出され、そこからソフトウェア固有の勾配ベースのフィルター「局所表面補正」が壁の検出に使用されました。このフィルターは、画像の背景の強度を使用して、セグメント化された表面を調整します。主要な動脈のみに関心があったため、頭蓋骨の残りの部分に加えて、より小さな枝も手動で除去されました。セグメンテーションは、マスクにボリュームとトポロジの平滑化フィルターを適用することによって最終的に完了しました。 CAD ファイルは、補間された画像解像度を目指して、それぞれ $600\,\mu m$ と $300\,\upmu$m の目標要素サイズの最大値と最小値でエクスポートされました。

特定の樹脂とプリンターに必要な露光時間を素早く見積もるには、カバースリップ法を使用できます。これは、感光性ポリマー樹脂を顕微鏡のカバーガラス上に一滴垂らし、それをプリンターの投影スクリーン上に置き、手動で露光することによって行われます (プリンターの設定メニューを参照)。その後、未硬化の樹脂を適切な溶剤と柔らかいブラシで洗い流してください。硬化した樹脂の相対厚みをマイクロメーターねじゲージなどを使用して測定します。意図した層の高さの約 $150\%$ の厚さが見つかるまで、露光時間を変えてこれを繰り返します。さらに、オンラインには幅広いオープンソースキャリブレーションモデルがあり、さまざまな種類の機能に対する露光時間の影響をテストし、プリンターパラメーターをさらに最適化するのに役立ちます。

サンプル片を切り出すことなくファントムモデルの弾性率を測定するために、残りの PDMS 混合物を使用して、いくつかの小さなサンプル成形体 ($\varnothing 8\, \times \, H6$ mm) を同時に作成しました。圧縮ゲージ法では、貫通軸ダイヤルインジケーターで作られた特注の圧縮器具を使用します。サンプルシリンダーは固定試験面とインジケータ軸の下端の間に配置され、サンプルシリンダー全体に力を均等に分散するためにフラットシューが取り付けられています。次に、インジケータ軸の上端に重みを (段階的に) 追加することで、サンプルにかかるひずみが増加します。応力によりサンプルが変形し、これがダイヤルインジケーターから記録されます。ヤング率は、応力とひずみの間の線形回帰の傾き (図 S1 を参照) として $E=\Delta \sigma /\Delta \epsilon$ として与えられ、MATLAB で分析されます [R2021a、MathWorks株式会社]。応力は $\sigma =mg/A$ として計算されます。ここで、m は追加された重りの質量、g は重力加速度、A はサンプルの表面積です。ひずみは $\epsilon =L/L_0$ として計算されます。ここで、L は変形による長さの減少、$L_0$ はサンプルの初期静止長です。傾きのみを見るため、セットアップの初期重量は結果に影響しませんが、測定点が増えると精度が向上します。ただし、線形変形は低応力($\sim 25\%$以下)でのみ発生するため、ここでヤング率を計算します。

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スウェーデンのウメオ大学病院のサポートスタッフとボランティアの患者に感謝します。印刷および後処理のコンサルティングについては、3Dresyns (Resyner Technologies SL) に感謝します。スウェーデン戦略研究財団から資金援助を受けています。 Vetenskapsrådet (2019-04016)。スウェーデン倫理審査当局 (2019-05909) がこの研究を承認し、参加者から同意を得ました。

ウメオ大学が提供するオープンアクセス資金。

ウメオ大学物理学科、901 87、ウメオ、スウェーデン

ダニエル・PG・ニルソン、トビアス・ダールバーグ、クリスター・ウィクルンド、マグナス・アンダーソン

ウメオ大学、放射線科学部、放射線物理学、生物医工学部、901 87、ウメオ、スウェーデン

マデレーン・ホルムグレン、ペッター・ホルムランド、アンダース・ウォーリン、アンダース・エクランド

ウメオ大学神経科学臨床科学部、901 87、ウメオ、スウェーデン

マデリン・ホルムグレン

ウメオ大学応用物理電子工学科、901 87、ウメオ、スウェーデン

アンダース・ウォーリン

ウメオ脳機能イメージングセンター (UFBI)、ウメオ大学、901 87、ウメオ、スウェーデン

アンダース・ウォーリン

ウメオ微生物研究センター (UCMR)、ウメオ大学、901 87、ウメオ、スウェーデン

マグナス・アンダーソン

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DPGNは実験の設計・実施、装置の構築と結果の解析、原稿の起草・編集（すべての図の作成）を行いました。 MH はオリジナルの患者モデルに貢献し、原稿を編集しました。 PH はファントムモデルからの MRI データをセグメント化して分析し、原稿を編集しました。 AW は MRI を使用してファントムモデルをスキャンし、原稿を編集しました。 AE は病院スタッフと調整し、原稿を編集しました。 TD は、機器の選択と研究アイデアの洗練を支援しました。 KW はプロジェクトの流体力学を調査しました。 MA はプロジェクトの概念化と調整を行い、原稿の草案と編集も手伝いました。著者全員が原稿をレビューしました。

マグナス・アンダーソンへの通信。

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転載と許可

ニルソン、DPG、ホルムグレン、M.、ホルムランド、P. 他。 3D プリントされた水溶性樹脂を使用して、患者固有の脳動脈を柔軟なファントムモデルとして成形します。 Sci Rep 12、10172 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-14279-7

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受信日: 2022 年 3 月 14 日

受理日: 2022 年 6 月 3 日

公開日: 2022 年 6 月 17 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-14279-7

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